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Un groupe de recherche basé à Toronto décèle des mécanismes qui expliquent les différences selon le sexe dans les cas de néphropathie diabétique

Des chercheurs du Toronto General Hospital Research Institute (TGHRI) de l’University Health Network (UHN) ont étudié les différences dans le métabolisme des cellules rénales chez l’homme et la femme et découvert des mécanismes associés à des résultats différents selon le sexe dans les cas de néphropathie diabétique.
 
L’insuffisance rénale chronique affecte plus d’une personne sur dix au sein de la population canadienne et elle est souvent causée par le diabète. Des recherches antérieures ont démontré que les hommes présentent un plus grand risque que les femmes de voir apparaître et progresser une néphropathie diabétique. Il n’en demeure pas moins que certaines femmes atteintes de diabète seront également aussi aux prises avec une néphropathie diabétique. Or, les raisons sous-jacentes à ces différences selon le sexe sont mal comprises et peu étudiées.
 
Des études récentes ont mis en relief le rôle des cellules tubulaires rénales dans la progression de la néphropathie diabétique. Les cellules tubulaires sont les principales cellules responsables de la production d’énergie dans le rein. Elles convertissent les nutriments en énergie par un processus connu sous le nom de métabolisme, produisant ainsi des molécules essentielles appelées métabolites. Les activités métaboliques des cellules tubulaires jouent un essentiel eu égard à la santé rénale et à l’insuffisance rénale.
 
La D^re Ana Konvalinka, ancienne titulaire d’une bourse de postdoctorat KRESCENT, scientifique chevronnée au TGHRI et auteure principale de l’étude, a dirigé une équipe internationale de chercheurs et chercheuses qui se sont penchés sur les différences métaboliques entre les cellules tubulaires rénales chez les hommes et chez les femmes.
 
En étudiant les cellules tubulaires rénales, des scientifiques ont découvert que les cellules tubulaires chez les hommes avaient des mitochondries de plus grande taille – ce sont des structures intracellulaires ayant pour fonction clé de produire de l’énergie – et une fonction mitochrondriale accrue. Cette plus grande activité était due à une plus grande quantité de nutriments ciblant une voie mitochondriale connue sous le nom de cycle de l'acide tricarboxylique (CAT). Ce cycle est une voie fondamentale pour la production d’énergie pour les cellules, mais une activité excessive peut avoir des effets néfastes. Ce phénomène a été observé dans les cellules des hommes, lesquelles montraient également des taux accrus de mort cellulaire, d'inflammation et de perte de mitochondries.
 
Ces caractéristiques métaboliques distinctes étaient accentuées en présence d’hormones sexuelles androgènes. En analysant des ensembles de données portant sur l’expression génétique de reins humains, des scientifiques ont découvert deux facteurs de transcription qui interagissent avec les hormones sexuelles ou les chromosomes et servent à réguler le métabolisme dans les cellules rénales chez les hommes, particulièrement lors d’une exposition à un taux de glucose élevé imitant la présence d’un diabète. Ces facteurs de transcription constituent des cibles prometteuses pour la mise au point d'interventions thérapeutiques.
 
Des chercheurs ont également identifié un facteur de protection potentiel dans les cellules rénales – le pyruvate. Ce métabolite est plus abondant dans les cellules tubulaires des femmes et agit comme antioxydant pour atténuer le stress oxydatif et les dommages cellulaires qui en découlent en présence d’une néphropathie diabétique.
 
« Les stratégies sexospécifiques qui favorisent l’accumulation de pyruvate tout en prévenant une activité métabolique excessive du CAT devaient être étudiées comme de possibles moyens de prévenir la néphropathie diabétique ou d’en améliorer l’évolution, explique le P^r Sergi Clotet-Freixas, ancien titulaire d’une bourse de postdoctorat KRESCENT, ancien chercheur de niveau postdoctoral dans le laboratoire de la D^re Konvalinka et premier auteur de l’étude.
 
Des scientifiques ont par ailleurs confirmé ces résultats en analysant plus de 5 800 échantillons de sang provenant de divers groupes de personnes atteintes ou non de diabète et d’insuffisance rénale. Chez les jeunes hommes, les niveaux de métabolites du CAT étaient supérieurs à ceux des femmes, ce qui suggère une activité mitochondriale accrue. Des niveaux élevés de métabolites du CAT ont aussi été associés avec le fait d’être un homme, le diabète et le taux global de mortalité chez les adultes atteints d’insuffisance rénale chronique. Cela donne à penser que ces métabolites ont des effets néfastes sur les hommes souffrant de diabète ou qu’ils sont le résultat de processus métaboliques nuisibles dans leurs tissus.
 
En contrepartie, les femmes atteintes de diabète mais sans être aux prises avec une insuffisance rénale avaient des concentrations plus élevée de pyruvate, une meilleure fonction rénale et un taux de mortalité inférieur.
 
C’est à titre de chercheur principal à l’Université McMaster – St. Joseph’s Healthcare que le P^r Clotet-Freixas poursuit ses recherches sur des stratégies thérapeutiques sexospécifiques en vue d’aider les patients et patientes aux prises avec le diabète et la néphropathie diabétique. Il estime que sa participation au programme KRESCENT a contribué à son perfectionnement professionnel.
 
« Mon obtention d’une bourse de postdoctorat KRESCENT a changé la donne pour ma formation de scientifique en recherche fondamentale, notamment dans le domaine rénal, explique-t-il. De par ses diverses initiatives, le programme KRESCENT m’a permis d’interagir régulièrement avec des cliniciens et des patients partenaires et m’a montré l’importance d’ajouter un volet translationnel dans les recherches. L’esprit d’équipe et la vision large de KRESCENT m’ont incité à sortir des sentiers battus et à établir de nouvelles collaborations, ce qui au bout du compte a facilité la validation clinique de nos constatations sur le métabolisme rénal en lien avec la névropathie diabétique en fonction du sexe des patients. »
 
 « Le pouvoir du travail d'équipe est illustré par cette étude d’autant que nous avons fait appel à des collaborateurs et collaboratrices un peu partout dans le monde qui ont partagé avec enthousiasme leurs échantillons et leurs données provenant de leurs propres recherches, fait remarquer la D^re Konvalinka. Ce que nous avons décrit est un changement de paradigme et semble indiquer que les mécanismes de la néphropathie sont différents chez les hommes et chez les femmes et qu’il faut alors des solutions distinctes. »
 
Ces travaux ont bénéficié de l’appui des Instituts de recherche en santé du Canada, de la Fondation canadienne pour l’innovation, de La Fondation canadienne du rein, du programme KRESCENT, de l’UHN Foundation, de l’University of Toronto CRAFT Award, du Schroeder Arthritis Institute, du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, du Fonds pour la recherche en Ontario, d’IBM et de l’Ian Lawson van Toch Fund, de la Stratégie de recherche axée sur le patient du Canada des IRSC, du réseau Can-SOLVE CKD, du FONDO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA-FEDER, des National Institutes of Health, de la German Research Foundation et du Fonds de recherche du Québec – Santé. La D^re Ana Konvalinka est aussi professeure agrégée du Département de médecine et de l’Institute of Medical Science and Laboratory Medicine and Pathobiology à l’Université de Toronto.